一、三唑类抗真菌新药Ravuconazole（论文文献综述）
朱臣析[1]（2021）在《艾氟康唑关键中间体合成及结晶工艺研究》文中指出艾氟康唑作为首个外用的第三代三唑类抗真菌药物,被用于甲癣的局部治疗,具有疗效好、低毒性、治愈率高、安全性高等特点。其中,（2R,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2,3-丁二醇（TM1）是艾氟康唑的关键手性中间体,同时也是雷夫康唑、氟康唑等已知三唑类抗真菌药的关键中间体,因此,对艾氟康唑关键中间体手性二醇的合成工艺进行研究具有重要的意义。本论文首先在已有合成路线基础上对各反应条件进行优化,然后通过改变羟基保护基对已有合成路线进行改进以得到一条新的合成路线;对本论文所选两条路线所得的总收率、纯度及ee值进行对比,同时研究了新合成路线中B2、B5的结晶工艺。（1）以R-乳酸甲酯为起始原料与吗啉发生胺酯交换反应,之后使用二氢吡喃对醇羟基进行保护,再经格氏反应、环氧化反应、环氧开环反应、脱保护反应,得到手性二醇TM1,纯度为98.6%,ee值为86.8%,总收率为38.8%。该路线中使用的吗啉易因分子内空间诱导效应,生成不规范的空间五元环状,所以反应需要较高温度,同时后处理高温旋蒸导致产品消旋13.2%;使用酸性较弱的亚磷酸催化二氢吡喃的羟基保护反应,A2纯度为97.3%;格氏反应在-20°C下进行,但产品A3需经柱层析法进行提纯,导致产品收率降低25.1%,同时因四氢吡喃基的不对称性,有非对映异构体混合物的存在,也严重影响了TM1纯度、收率;使用氧硫叶立德生成环氧化物,再经1,2,4-三氮唑碱式开环得到中间体A5;最后经筛选使用甲磺酸来裂解羟基保护基,同时通过成盐对产品TM1进行分离纯化,纯度为98.6%。（2）以R-乳酸甲酯为起始原料,使用吡咯烷代替吗啉发生胺酯交换反应,再与苄氯反应,经溶析结晶提纯得到固体B2,再经格氏反应、环氧化反应、环氧开环反应、脱保护反应,得到关键中间体手性二醇TM1,纯度为97.4%,ee值为99.6%,总收率达到49.0%。该路线中使用的吡咯烷结构上所含N原子具有较强的亲核性,与吗啉相比易反应,在室温下加入催化量的氢化钠可将反应时间缩短至4.5 h,得到的中间体B1纯度为98.8%,反应条件温和,避免了因高温处理造成的产品TM1消旋问题;B1再与苄氯反应得到的产品B2可以经溶析结晶得到高纯度固体,便于提纯,同时使用苄基为保护基,也避免了因四氢吡喃基的不对称性而导致的非对映异构体混合物的存在;格氏反应产物B3无需柱层析法提纯即可参与下一步环氧化反应,避免了产品的大量损失;再经环氧化反应、环氧开环反应得到中间体B5,同时对B5的结晶工艺进行研究,得到晶型为棱柱状,纯度为99.1%的白色固体;在60°C、0.4 MPa条件下,使用10%Pd/C催化B5氢解脱苄基得到关键中间体手性二醇TM1,纯度为97.4%,ee值为99.6%。本论文通过核磁、高效液相色谱、液相色谱-质谱联用技术对艾氟康唑中间体进行确认与表征。
丁子超[2]（2021）在《新型抗真菌化合物的设计合成及其活性评价》文中研究指明近四十年来,侵袭性真菌感染（IFIs）的发病率逐年增长,并且严重威胁着人类健康。而现有药物种类不足,且真菌耐药现象日益严重。因此,开发新结构,新机制的抗真菌药物具有重要现实意义。本论文包含两个部分:首先,设计合成了含有苯并三嗪酮、异喹啉酮以及酚酞酮侧链的阿巴康唑类似物,以期发现高活性、抗菌谱广、低毒且具有体内药效的新型三唑类抗真菌先导化合物。其次,基于本课题组前期报道的新型小檗碱类协同抗真菌先导化合物,进行骨架改造以提高水溶性和代谢稳定性,以期发现具有体内活性的协同氟康唑抗耐药真菌先导化合物。一、新型三唑类化合物的设计合成及其抗真菌活性研究氮唑类抗真菌药物是目前治疗IFIs中品种最多、应用最广、疗效较好且安全可靠的一线药物。本研究基于生物电子等排原理,在保持基本分子骨架不变的基础上,合成了四大类共48个阿巴康唑类似物。其中大部分A、B和C系列化合物对白念珠菌(MIC80:0.5-0.0156μg/m L)、新生隐球菌(MIC80:2.0-0.0313μg/m L)和烟曲霉(MIC80:8.0-0.25μg/m L)具有良好的抗真菌活性,并在此基础上获得了较为明确的构效关系。优选化合物A13、B2和C2具有细胞毒性低、体外肝微粒体中较稳定的特点。体内实验结果显示,化合物B2在1.0 mg/kg的剂量下能显着延长侵袭性白念珠菌感染小鼠的生存期。这为进一步开发新型唑类抗真菌新药提供了理论指导和先导化合物。二、胡椒丙酸衍生物协同氟康唑抗耐药白念珠菌的设计合成及其协同活性和初步作用机制研究药物的联合应用是一种可以提高药物敏感性和降低耐药性的治疗策略,其中抗真菌药物联合非抗真菌小分子的组合受到了广泛的关注。本章基于胡椒丙酸类协同抗耐药真菌先导化合物3e进行结构改造,设计合成了三大类共计26个小檗碱衍生物。体外协同氟康唑抗耐药真菌活性评价表明大部分化合物能与氟康唑产生协同作用。其中化合物E4、E7、F1和G8的协同能力与先导物3e相当（FICI:0.063-0.005）,并且有更高的水溶性和体外肝微粒体稳定性。进一步机制研究表明,化合物G8能恢复耐药白念珠菌对氟康唑的敏感性,也能协同抑制生物被膜的形成和菌丝的生长。G8与氟康唑两药联用还具有杀真菌作用。该类化合物具有较强的体外协同氟康唑抗耐药真菌活性,构效关系明确,值得进一步探索和研究。
董嘉琤[3]（2021）在《耳念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性评价及耐药机制的初步探讨》文中认为第一部分阴道念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性测定及分析目的:本研究通过测定中国不同地区阴道念珠菌病临床分离株对雷夫康唑、氟康唑的药物敏感性,讨论我国阴道念珠菌对雷夫康唑的耐药情况。方法:按照CLSIM27-E4药物敏感性测定标准,通过微量稀释法测定525株阴道念珠菌（白念珠菌503株,光滑念珠菌14株,热带念珠菌5株,近平滑念珠菌3株）对雷夫康唑、氟康唑的药物敏感性。结果:525株阴道念珠菌中仅1株白念珠菌对雷夫康唑耐药,中国大陆9省收集的阴道来源念珠菌对雷夫康唑的耐药比例为0.19%（1/525）,对氟康唑的耐药比例为5.52%（29/525）。结论:在体外药敏实验中,中国不同地区阴道来源念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性较高,提示可以考虑雷夫康唑在阴道念珠菌病方面的应用价值。第二部分耳念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性评估及耐药机制初探目的:研究耳念珠菌对雷夫康唑及其他抗真菌药物的药物敏感性,比较了雷夫康唑、氟康唑的体内抗真菌作用,并进一步探讨了耳念珠菌受到雷夫康唑、氟康唑胁迫后,毒力和耐药相关基因表达的变化。方法:1.按照CLSIM27-E4药物敏感性测定标准,通过微量稀释法测定雷夫康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、米卡芬净、阿尼芬净、特比萘芬、两性霉素B对15株耳念珠菌的体外抗真菌作用。2.使用大蜡螟作为耳念珠菌的感染模型,通过测定大蜡螟的生存率、真菌菌载量,观察大蜡螟的组织切片,综合评价不同浓度的氟康唑、雷夫康唑的体内抗耳念珠菌作用。3.通过荧光定量PCR法测定了不同浓度雷夫康唑、氟康唑对耳念珠菌黏附作用相关基因（ALS5、HYR3）,水解酶相关基因（SAP5、PLB1）,真菌胞壁、胞膜以及胞外基质相关基因（ERG2、KRE6、EXG、ENG1）表达情况的影响;通过比较基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）的质谱图像,观察雷夫康唑、氟康唑对耳念珠菌蛋白表达情况的影响。结果:1.雷夫康唑及其他抗真菌药物对耳念珠菌的体外抗真菌作用:耳念珠菌对氟康唑、特比萘芬、两性霉素B的药物敏感性明显低于新型唑类药物和棘白菌素类抗真菌药物。雷夫康唑对耳念珠菌的抗菌活性优于伊曲康唑、伏立康唑,与艾沙康唑、泊沙康唑以及棘白菌素相当。2.不同浓度氟康唑、雷夫康唑对耳念珠菌的体内抗真菌作用:耳念珠菌CBS10913、CBS12766大蜡螟感染模型的生存曲线、菌载量提示抗真菌药物可以明显提高耳念珠菌感染的大蜡螟的生存率,降低其菌载量。组织切片中,高浓度雷夫康唑组的大蜡螟真菌团块最少。3.雷夫康唑对耳念珠菌毒力及耐药相关基因表达的影响:（1）MALDI-TOF MS:雷夫康唑、氟康唑处理后耳念珠菌的质谱图显示不同道尔顿的蛋白组分的表达量出现变化。（2）定量RT-PCR:通过比较不同浓度雷夫康唑、氟康唑处理后耳念珠菌的8组基因的表达,发现CBS12766毒力及耐药基因的表达均高于CBS10913。雷夫康唑组与氟康唑组相比,基因表达上调幅度更大。结论:雷夫康唑对15株耳念珠菌均体现了较好的抗菌活性,提示雷夫康唑也许能够应用于治疗耳念珠菌感染的相关疾病。大蜡螟实验证明CBS12766毒力强于耳念珠菌标准株CBS10193,雷夫康唑在体内实验中也体现了较强的抗耳念珠菌活性。通过比较基因的表达状态,我们发现耳念珠菌面对抗真菌药物的胁迫,会选择高表达耐药以及毒力相关的基因,以应对外界环境压力。与氟康唑相比,雷夫康唑对耳念珠菌造成的外界环境压力更大。第三部分伊曲康唑与特比萘芬联合抗耳念珠菌的作用评价目的:测定伊曲康唑与特比萘芬联用的体外抗耳念珠菌作用,分析二者联用是否有协同抗耳念珠菌的作用。方法:按照CLSIM27-E4药物敏感性测定标准,通过微量稀释棋盘法,测定伊曲康唑与特比萘芬联用对15株耳念珠菌的体外抗真菌作用。观察伊曲康唑与特比萘芬联用对15株耳念珠菌的生长状态的影响,并根据MIC测算部分抑菌浓度指数（FICI）,评估两药联合抗真菌作用效果。结果:计算FICI可知,15株耳念珠菌的FICI范围为0.75～2,伊曲康唑、特比萘芬联用只有单纯的相加作用,无明显协同作用。观察耳念珠菌的生长状态,发现特比萘芬与伊曲康唑联用能够减少伊曲康唑体外药敏实验中的“拖尾现象”。结论:伊曲康唑、特比萘芬联用仅体现相加作用。但肉眼观察两者联用体现了对耳念珠菌生长的抑制作用,对以后的临床用药有一定的指导意义。
李雪健[4]（2020）在《艾沙康唑硫酸酯的合成研究》文中研究表明艾沙康唑硫酸酯是新一代三唑类抗真菌药物,用于治疗侵袭性毛霉病和侵袭性曲霉病,在审批阶段被授予孤儿药资格,2015年相继获美国FDA和欧盟委员会批准以Cresemba为商品名上市。与其他抗真菌药物相比,该药物具有口服生物利用度好、安全性高、药代动力学参数稳定等优势,因此对该药物的研究具有重要意义。本课题的研究内容包括:1.设计并尝试了一种艾沙康唑新合成方法,以4-乙酰苯腈为原料,经过溴代反应,硫氰根取代,噻唑环合环三步反应得到中间体4-（2-溴噻唑-4-基）苯腈。再将其制备成有机锂试剂和格氏试剂与环氧化物中间体进行开环反应,并通过添加HMPA、CuI、氯化镁等试剂进行优化。2.以US6300353报道的路线为基础,对其中两步反应进行了新的尝试,以R-乳酸甲酯为原料,经过吗啉亲核取代,羟基四氢吡喃化,格氏反应,Wittig反应,双键羟基化,羟基脱保护,羟基脱水合环,氰基亲核开环,共8步反应合成了艾沙康唑中间体。在实验中,通过Wittig反应和双键羟基化反应改进了关键中间体（3R）-2-（2,5-二氟苯基）-3-（四氢-2H-吡喃-2-基氧基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇的合成方法,并对该路线的其他各步反应进行了工艺优化。3.综合不同文献报道的方法,完成了艾沙康唑亲水侧链的合成。以2-氯烟酸为原料,经过羧基上Boc,甲胺取代,羰基还原,最后与氯甲酸1-氯乙酯和Boc肌氨酸依次发生亲核取代反应,共四步反应成功合成了艾沙康唑亲水侧链。对路线中各步反应进行了工艺优化:2-（N-甲基氨基）烟酸叔丁酯的合成中,改为常温常压反应,降低了操作危险性;在3-羟甲基-2-（N-甲基氨基）吡啶的合成中,将LiAlH4替换为更加廉价、安全的硼氢化钠和路易斯酸的组合。
焦淑琳[5]（2020）在《新型1,2,4-三氮唑类化合物的合成及抗菌活性研究》文中研究指明1,2,4-三唑类抗菌药物因其高选择性、低毒性、高抗菌活性及优异的药代动力学等特点成为抗细菌、真菌感染的首选药物。然而,抗菌药物的过度使用引发的耐药性等问题,使得研究者不断去开发能克服现有药物的耐药性和毒性的新型抗菌药物。本论文根据分子药物设计原理,以三氮唑为母核,设计合成一系列含有三氟甲基的1,2,4-三氮唑类新化合物,并对其抗菌活性、作用机制及给药系统进行了评价,为抗菌新药的开发和临床应用提供理论和实践基础。具体工作叙述如下:1、概述了抗菌药物的作用机制、抗真菌药物研究进展及1,2,4-三氮唑类化合物的应用研究。2、以4-三氟甲基水杨酸/水杨酸和水杨酰胺为原料,采用一锅法,经亲核取代反应得关键中间体,并与不同取代基的肼基化合物环合,合成了11个含三氟甲基的1,2,4-三氮唑类目标化合物,并采用核磁共振氢谱、碳谱、质谱和红外光谱等确证其结构。3、利用单晶X射线衍射法测定了化合物7的晶体结构,该单晶为单斜晶系,属于P21/c空间群。通过Hirshfeld表面分析了分子间的相互作用,量化分子间的强弱作用力贡献值,结果表明H…F的表面力比为19.9%、O…H的表面力比为17.9%,说明该化合物分子间主要存在F-H…F、O-H…O两种形式的强氢键。4、以抗细菌药物依诺沙星和抗真菌药物伏立康唑作为阳性对照药物,运用二倍稀释法、平板计数法测试了19种1,2,4-三氮唑类化合物的体外抑菌活性。该19种化合物对三种细菌（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌）和两种真菌（白色念珠菌、黑曲霉）均表现出较好的抗菌活性,化合物的最低药物浓度(MIC90)多数集中在0.125-16μg/mL。其中,化合物7对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的MIC90均小于0.125μg/mL,和上市药物依诺沙星的活性相当;化合物7对白色念珠菌的MIC90达到0.5μg/mL,抗菌活性是伏立康唑(MIC90为2μg/mL)的4倍。5、以目标化合物7为模型药物,纳米金属有机框架ZIF-8为包材,建立了一种新型p H响应释放的纳米药物输送系统。该纳米载药系统对化合物7有着较高的载药率（9.16%）,在弱酸性条件下,48 h的药物累积释放率达到78.1%,通过平板计数法发现TPHMB@ZIF-8白色念珠菌菌落数明显少于纯化合物7的菌落数目,表明ZIF-8与化合物7有着良好的协同抗菌能力。
周杨林[6]（2020）在《三唑类抗真菌药物风险信号的数据挖掘研究》文中指出研究目的:本研究以美国食品药品监督管理局的不良事件数据为基础,建立三唑类抗真菌药物不良事件数据库,对不良事件数据进行挖掘,发现新风险信号,为临床安全用药提供参考,促进临床对三唑类抗真菌药物的合理使用。研究方法:获取并解析包含有三唑类抗真菌药物不良事件的原始数据,进行数据清洗、规范药品名称和数据集成等处理,建立用于风险信号数据挖掘研究的数据库。定义“重要不良事件”和“特殊不良事件”,使用不相称性分析中的报告比值比法对三唑类抗真菌药物的“重要不良事件”、“特殊不良事件”和药品说明书中的“不良事件”进行分析,将说明书中没有记载的“特殊不良事件”作为新的风险信号。研究结果:通过对三唑类抗真菌药物不良事件数据库的进行数据挖掘,发现对于重要器官,氟康唑有重要风险信号75个,伊曲康唑有重要风险信号30个,伏立康唑有重要风险信号79个,泊沙康唑有重要风险信号33个。将说明书中已经记载的不良事件与数据挖掘结果进行比较,发现氟康唑有13个阳性信号,伊曲康唑有14个阳性信号,伏立康唑有38个阳性信号,泊沙康唑有13个阳性信号,4种三唑类抗真菌药物说明书中不良事件是风险信号的占各自记载总不良事件的百分比分别为20.97%、16.28%、25.33%、15.67%。对于特殊不良事件,研究最终发现氟康唑6个新风险信号,伊曲康唑2个新风险信号,伏立康唑8个新风险信号,泊沙康唑11个新风险信号,这些新风险信号均未在现有说明书中记录。研究结论:通过对药品不良事件的数据挖掘,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑四种三唑类抗真菌药物在心脏、血液、胃肠、肝脏和肾脏等重要器官或系统中均存在较多的风险信号;部分特殊不良事件风险信号未被记录在药品说明书中,为新的药品风险信号,对这些新的风险信号需要加强监测。临床在使用三唑类药物进行抗真菌治疗时,需要做好药用药评估以降低药物不良事件的风险。
王广华[7]（2019）在《泊沙康唑重要中间体及其衍生物的合成》文中研究说明为了应对日益严重的耐药性问题以及毒副作用等问题,近年来抗真菌药物的发展日益得到人们的重视。其中三唑类抗真菌药物自从应用于临床以来,一直是世界各国研究的热点。泊沙康唑作为第二代三唑类抗真菌药物的代表,拥有效率高、毒副作用较低和抗菌谱广等优点,其重要中间体的合成以及衍生物的研发已成为当今研究的热点。本文在现有文献的基础上,以4-氯硝基苯、二乙醇胺、二氯亚砜以及对甲氧基苯胺等为主要原料,通过亲核取代反应合成了N,N-二（2-羟乙基）-4硝基苯胺、N,N-二（氯乙基）-4硝基苯胺及泊沙康唑关键中间体1-（4-甲氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪;利用硝基还原反应将泊沙康唑重要中间体1-（4-甲氧基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪转化为泊沙康唑重要的中间体1-4（甲氧基苯基）-4-（4-氨基苯基）哌嗪;对各步合成反应工艺条件进行了优化研究,使反应条件相对温和、各步产物收率明显提高。在获得泊沙康唑重要中间体1-4（甲氧基苯基）-4-（4-氨基苯基）哌嗪基础上,分别与2-三氟甲基吡咯烷、二异丁胺、3-甲醇哌啶、2,6-二甲基吗啉以及4-乙氨基哌啶五种胺反应获得了五种新的泊沙康唑氨基脲类衍生物;此外,通过酰基化反应使泊沙康唑重要中间体1-4（甲氧基苯基）-4-（4-氨基苯基）哌嗪分别与苯甲酸、十四酸以及十六酸三种酸反应获得了三种新的泊沙康唑酰胺类衍生物。利用LC-MS和1HNMR对合成的八种新的泊沙康唑衍生物进行了结构确证,八种新型的泊沙康唑类衍生物均未见文献报道。泊沙康唑重要中间体的成功合成以及工艺条件的优化对我国自主开发该类产品及其重要中间体的出口有着积极深远的意义。新型泊沙康唑衍生物的成功合成将为该类高效低毒药物的结构筛选和临床应用研发奠定了基础。
李海玲[8]（2017）在《注射用艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂的研究》文中提出艾沙康唑鎓硫酸盐是水溶性前药,当口服或静脉滴注给药后,迅速水解为三唑类活性成分——艾沙康唑。艾沙康唑具有表观分布容积大、体内半衰期长、清除率低等药代动力学优势。对多种真菌感染均有很好的治疗效果,而且药物相互作用较少。艾沙康唑目前是一款试验性产品,除美国与欧盟市场外,其尚未获批应用于临床,且其昂贵的售价限制了其广泛使用。本产品研发成功后,有助于该药在国内审批,为成人侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病患者降低治疗成本,增加治愈的成功率。本文基于艾沙康唑鎓硫酸盐湿不稳定性及其注射液的热不稳定性研制了其冻干粉针剂,开发了处方和工艺,确定了处方组成及具体工艺参数,并对其质量进行了分析考察。主要结果如下:（1）系统地研究了艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂的处方。最终确定处方原料药为372.6 mg/瓶（相当于200 mg艾沙康唑）,赋形剂甘露醇为96 mg/瓶,用稀硫酸调pH值至1.4～2.0。通过优化关键工艺,在0～10℃下配制药液,物料加入顺序对粉针剂质量无影响,原料与胶塞、滤膜均无相容性问题。分装体积为3 mL时,产品的共晶点为-14.77℃,崩解温度为-20.7℃,通过对预冻、升华干燥、解析干燥的温度和时间摸索验证,干燥时间确定为44h,并且使用了退火工艺,有效地解决产品结壳、结块、不饱满的问题,同时对产品的稳定性有较明显改善,冻干后获得性状为洁白、细腻、疏松且复溶良好的粉针制剂。（2）建立了艾沙康唑鎓硫酸盐HPLC分析方法,该方法的检测灵敏度、精密度、稳定性和回收率等都符合方法学考察的要求。艾沙康唑鎓硫酸盐进样浓度在0.232～118.6 μg/mL范围内,其峰面积和浓度线性关系良好。重复性实验RSD为1.43%,小于2.0%,重复性高。回收率结果均在98.0%～102.0%之间,且RSD<1%,准确度高。破坏性实验显示本品对高温、强光、强碱敏感,检测方法专属性强。（3）按确定处方和工艺对产品进行放大研究和稳定性考察。所生产的三批产品有一定骨架,为白色疏松状的粉末,含水量低、复溶快速、澄清透明、pH在1.4～2.0之间、细菌内毒素在规定范围内,符合菌制剂的要求,并通过产品的稳定性实验对其稳定性进行了评价,结果表明在低温（2～8℃）、密封、避强光下保存,性状、水分、复溶速率基本无变化,而且药物含量能长期保持稳定。
朱俊,王巍[9]（2016）在《三唑类抗真菌药物中间体（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-甲基-[（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基]环氧乙烷合成方法》文中研究指明综述并分析了三唑类抗真菌药物中间体（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-甲基-[（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基]环氧乙烷的合成方法,对工业化生产的技术方法提出了建议。
叶姣[10]（2015）在《3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）丁-2-酮肟醚和腙衍生物的合成与抑菌活性》文中提出基于三唑类杀菌剂的作用机理和构效关系,以三唑酮为先导物,保留三唑环和叔丁基,对其羰基侧链进行修饰,将同样具有杀菌活性的肟醚、腙、恶二唑和噻唑等基团进行拼合,设计并合成肟醚、肟醚酰腙、肟醚恶二唑和噻唑腙四类结构新颖的三唑类化合物,在符合药效团模型特征基团的基础上,通过改变侧链的长度、宽度、柔性以及取代基的亲电性和疏水性等性质来寻找抑制剂与14α-脱甲基化酶（CYP51）的最佳匹配。以3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑基）丁-2-酮为起始原料进行结构衍生,合成四类92种新型三唑类化合物:（1）以3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑基）丁-2-酮为原料,经肟化和Williamson醚化合成了24个3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丁-2-酮肟醚A1A24;（2）在3,3-二甲基-1-（1H-1,2,4-三唑基）丁-2-酮肟基础上,经醚化、肼解、再与各种取代苯甲醛缩合得到31个肟醚酰腙B1B31;（3）肟醚酰腙B在氧化剂二醋酸碘苯（IBD）作用下氧化环合合成22个（Z）-3,3-二甲基-1-（1,2,4-三氮唑-1-基）丁-2-酮肟-（5-芳基-1,3,4-恶二唑-2-基）甲基醚C1C22;（4）以3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-2-丁酮为原料,经溴化、与苄亚肼基硫代酰胺环合制得15个2-（2-苄亚肼基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑D1D15。研究四类目标化合物的合成方法,对关键合成步骤进行了工艺探讨,并通过1H NMR、13C NMR、MS等现代分析方法对中间体和目标产物进行结构表征,培养了3个化合物的单晶,确定化合物的晶体结构。对新化合物进行多种植物病菌的离体和活体抑菌活性测试,分析构效关系,构建药效团模型,并结合药效团模型对化合物结构进行逐步优化,以获得高效、广谱、结构新颖的杀菌剂。结果表明,（1）肟醚A总体抑菌活性较低,抑菌谱窄,侧链引入苯环和卤素、适当延长碳链有利于提高抑菌活性;肟醚酰腙B对纹枯病菌有较强的抑制活性,苯环对位引入大的疏水性基团、邻位引入亲水性的羟基或强吸电子基团硝基以及苯环3,5位引入大的疏水性基团有利于提高活性;肟醚恶二唑C杀菌谱较广,活性介于化合物A与B之间,苯环上取代基的性质和引入的位置对活性影响很大。获得最佳化合物A7对小麦白粉病菌（500 mg/L）的防治率为98%,B3对疫霉病菌（25 mg/L）的抑制率为90.9%,B1、B3、B4、B13、B14、B26对纹枯病菌（500 mg/L）的防效率均为80%;（2）针对化合物B进行二次结构优化设计了化合物B29、B30、B31和D,离体和活体抑菌活性筛选表明:B30对晚疫病菌和稻瘟病菌活性很高,ED50值分别为0.71 mg/L和1.15 mg/L;B31对晚疫病菌、稻瘟病菌和小麦壳针孢菌具有很好的抑制活性,ED50值分别为1.19 mg/L、0.339 mg/L和0.458 mg/L。活体抑菌活性筛选表明,B30和B31对西红柿晚疫病菌有很好的防效,可作为新型高效抑菌剂进行开发。化合物D对稻瘟病菌有较好的抑制活性,其中D5、D13、D14、D15对稻瘟病菌的ED50值分别为1.66 mg/L、0.129 mg/L、0.14 mg/L和0.216 mg/L;D13、D14、D15对小麦壳针孢菌也显示出较强的抑制活性,ED50值分别为0.0481 mg/L、0.202 mg/L和1.04 mg/L。化合物D13、D14和D15具有优秀的杀菌活性,活性高,杀菌谱广。以植物病菌的CYP51为靶标,利用Discovery studio 2.5软件,构建了针对水稻纹枯病菌和水稻稻瘟病菌的基于配体的药效团模型。利用优选模型对四类化合物进行活性分析,模型预测与活性结果一致;利用有效模型进行化合物结构优化设计,通过对虚拟化合物库进行筛选,获得多个结构新颖、匹配值较高的潜在杀菌剂,为进一步的结构优化研究奠定基础。
二、三唑类抗真菌新药Ravuconazole（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、三唑类抗真菌新药Ravuconazole（论文提纲范文）
（1）艾氟康唑关键中间体合成及结晶工艺研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 甲真菌病概述 |
| 1.2 治疗甲癣的药物 |
| 1.2.1 治疗甲癣的药物简介 |
| 1.2.2 艾氟康唑的作用机制 |
| 1.3 艾氟康唑及其关键中间体概述 |
| 1.3.1 艾氟康唑简述 |
| 1.3.2 艾氟康唑的合成路线分析 |
| 1.3.3 艾氟康唑关键中间体手性二醇简述 |
| 1.3.4 艾氟康唑关键中间体手性二醇的合成路线分析 |
| 1.4 结晶简述 |
| 1.5 艾氟康唑关键中间体手性二醇合成路线的选择 |
| 1.6 本课题研究目的及内容 |
| 第二章 艾氟康唑关键中间体手性二醇的合成路线一 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验仪器与试剂 |
| 2.3 实验步骤 |
| 2.3.1 (2R)-2-羟基-1-(4-吗啉基)-1-丙酮(A1)的合成 |
| 2.3.2 (2R)-4-(2-(四氢吡喃-2-基)-羟基丙酰基)吗啉(A2)的合成 |
| 2.3.3 (2R)-1-(2,4-二氟苯基)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-丙酮(A3)的合成 |
| 2.3.4 2-[(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷基]乙氧基]四氢-2H-吡喃(A4)的合成 |
| 2.3.5 (2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(A5)的合成 |
| 2.3.6 (2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-丁二醇(TM1)的合成 |
| 2.4 实验结果与讨论 |
| 2.4.1 正交实验优化胺酯交换反应 |
| 2.4.2 正交实验优化羟基保护反应 |
| 2.4.3 格氏反应的优化 |
| 2.4.4 环氧化反应的优化 |
| 2.4.5 环氧开环反应的优化 |
| 2.4.6 脱保护反应的优化 |
| 2.4.7 原料成本核算 |
| 2.4.8 表征与质量检测 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 艾氟康唑关键中间体手性二醇的合成路线二 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验仪器与试剂 |
| 3.3 实验步骤 |
| 3.3.1 (R)-2-羟基-1-(吡咯烷-1-基)-1-丙酮(B1)的合成 |
| 3.3.2 (R)-2-(苄氧基)-1-(吡咯烷-1-基)-1-丙酮(B2)的合成 |
| 3.3.3 (R)-2-(苄氧基)-1-(2,4-二氟苯基)-1-丙酮(B3)的合成 |
| 3.3.4 (R)-2-((R)-1-(苄氧基)乙基)-2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷(B4)的合成 |
| 3.3.5 (2R,3R)-3-(苄氧基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(B5)的合成 |
| 3.3.6 (2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-丁二醇(TM1)的合成 |
| 3.4 实验结果与讨论 |
| 3.4.1 胺酯交换反应的优化 |
| 3.4.2 羟基保护反应的优化 |
| 3.4.3 B2 的结晶纯化 |
| 3.4.4 格氏反应的优化 |
| 3.4.5 环氧化反应的优化 |
| 3.4.6 环氧开环反应的优化 |
| 3.4.7 B5 的结晶纯化 |
| 3.4.8 脱保护反应的优化 |
| 3.4.9 表征与质量检测 |
| 3.4.10 原料成本核算 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 结论与展望 |
| 4.1 结论 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（2）新型抗真菌化合物的设计合成及其活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 研究背景 |
| 一、近几年获批进入临床或处在临床前阶段的小分子药物 |
| (一)四氮唑类药物VT-1129、VT-1161和VT-1598 |
| (二)β-1,3-葡聚糖合酶抑制剂Rezafungin和 Ibrexafungerp |
| (三)GPI锚定蛋白抑制剂Fosmanogepix |
| (四)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂Olorofim |
| (五)T2307 |
| 二、小分子协同现有药物抗耐药真菌的研究进展 |
| (一)热休克蛋白90 抑制剂 |
| (二)钙调磷酸酶抑制剂 |
| (三)组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| (四)法尼基转移酶抑制剂 |
| (五)具有协同抗真菌活性的中药成分 |
| 三、参考文献 |
| 第二章 新型三唑类化合物的设计合成及其抗真菌活性研究 |
| 一、化合物设计 |
| 二、化学合成 |
| (一)A类化合物的合成 |
| (二)B类化合物的合成 |
| (三)C类化合物的合成 |
| (四)D类化合物的合成 |
| 三、目标化合物的体外抗真菌活性以及构效关系 |
| 四、化合物细胞毒性研究 |
| 五、化合物在体外肝微粒体的代谢稳定性 |
| 六、体内抗真菌药效 |
| 七、本章小结 |
| 八、实验部分 |
| (一)化学合成实验 |
| (二)体外抗真菌活性筛选 |
| (三)细胞毒性研究 |
| (四)化合物体外代谢研究 |
| (五)化合物体内药效研究 |
| 九、参考文献 |
| 第三章 胡椒丙酸衍生物协同氟康唑抗耐药白念珠菌的设计合成及其协同活性和初步作用机制研究 |
| 一、化合物设计 |
| 二、化学合成 |
| (一)E类化合物的合成 |
| (二)F类化合物的合成 |
| (三)G类化合物的合成 |
| 三、目标化合物的体外协同抗真菌活性以及构效关系 |
| 四、优选化合物的水溶性和体外肝微粒体稳定性实验 |
| 五、化合物G8 的时间-杀菌曲线实验 |
| 六、化合物G8 对真菌生物被膜和菌丝形成的抑制作用 |
| 七、体内协同抗真菌药效 |
| 八、本章小结 |
| 九、实验部分 |
| (一)化学合成实验 |
| (二)体外协同氟康唑抗真菌活性测试 |
| (三)化合物水溶性测试 |
| (四)时间-杀菌曲线 |
| (五)菌丝生长实验 |
| (六)真菌生物被膜形成实验 |
| (七)化合物体内药效研究 |
| 十、参考文献 |
| 全文总结 |
| 综述 FK506 及其衍生物的抗真菌活性研究 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 一、参与科研工作情况说明 |
| 二、发表论文 |
| 三、申请专利 |
| 致谢 |
| 附录 |
（3）耳念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性评价及耐药机制的初步探讨（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 绪论 |
| 第一章 阴道念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性测定及分析 |
| 前言 |
| 第一节 阴道念珠菌临床标本的菌种鉴定及保存 |
| 1.材料与设备 |
| 2.实验方法与步骤 |
| 2.1 培养基及冻存液的制备 |
| 2.2 真菌接种、传代与冻存 |
| 2.3 真菌的菌种鉴定 |
| 3.实验结果 |
| 第二节 阴道念珠菌对雷夫康唑的体外药物敏感性 |
| 1.材料与设备 |
| 2.实验方法与步骤 |
| 2.1 实验准备 |
| 2.2 微量稀释法体外药物敏感性实验 |
| 3.实验结果 |
| 4.结果讨论 |
| 第二章 耳念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性评估及耐药机制初探 |
| 前言 |
| 第一节 耳念珠菌的培养与鉴定 |
| 1.材料与设备 |
| 2.实验方法与步骤 |
| 2.1 培养基的制备 |
| 2.2 接种培养并观察菌落形态 |
| 2.3 耳念珠菌的鉴定 |
| 3.实验结果 |
| 4.实验结论 |
| 第二节 耳念珠菌对雷夫康唑的体外药物敏感性 |
| 1.材料与设备 |
| 2.实验方法与步骤 |
| 2.1 实验准备 |
| 2.2 微量稀释法体外药物敏感性实验 |
| 3.实验结果 |
| 4.结果讨论 |
| 第三节 耳念珠菌对雷夫康唑的体内药物敏感性评估 |
| 1.材料与设备 |
| 2.实验内容 |
| 2.1 实验准备 |
| 2.2 测定适宜的菌液浓度制作大蜡螟感染模型 |
| 2.3 大蜡螟感染模型的生存曲线 |
| 2.4 大蜡螟感染模型的菌载量 |
| 2.5 大蜡螟感染模型的组织切片 |
| 3.实验结果 |
| 4.结果讨论 |
| 第四节 雷夫康唑对耳念珠菌毒力及耐药相关基因表达的影响 |
| 1.材料与设备 |
| 2.实验方法与步骤 |
| 2.1 MALDI-TOF MS对蛋白变化的描述 |
| 2.2 定量RT-PCR对基因表达的研究 |
| 3.实验结果 |
| 4.结果讨论 |
| 第三章 伊曲康唑与特比萘芬联合抗耳念珠菌的作用评价 |
| 前言 |
| 1.材料与设备 |
| 2.实验方法与步骤 |
| 2.1 联合用药的测定和评价方法 |
| 2.2 实验准备 |
| 2.3 微量稀释棋盘法测定联合用药的抗真菌作用 |
| 3.实验结果 |
| 4.结果讨论 |
| 全文总结 |
| 论文相关综述 耳念珠菌鉴定，治疗和防控的研究进展 |
| 参考文献 |
| 参加学术活动及论文发表情况 |
| 致谢 |
（4）艾沙康唑硫酸酯的合成研究（论文提纲范文）
| 学位论文数据集 |
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 真菌感染概述 |
| 1.2 侵袭性真菌病简介 |
| 1.3 侵袭性真菌病诊断治疗 |
| 1.4 抗侵袭性真菌病药物 |
| 1.4.1 多烯类药物 |
| 1.4.2 棘白素类药物 |
| 1.4.3 氟胞嘧啶 |
| 1.4.4 三唑类药物 |
| 1.5 艾沙康唑硫酸酯简介 |
| 1.5.1 基本介绍 |
| 1.5.2 临床优势和研究意义 |
| 1.6 本课题研究主要内容 |
| 第二章 艾沙康唑硫酸酯合成路线设计 |
| 2.1 艾沙康唑已有合成路线综述 |
| 2.1.1 文献报道路线一 |
| 2.1.2 文献报道路线二 |
| 2.1.3 文献报道路线三 |
| 2.1.4 路线比较 |
| 2.2 艾沙康唑合成路线设计 |
| 2.2.1 艾沙康唑合成新路线一逆合成分析 |
| 2.2.2 艾沙康唑合成新路线一 |
| 2.2.3 艾沙康唑合成新路线二逆合成分析 |
| 2.2.4 艾沙康唑合成新路线二 |
| 2.3 艾沙康唑侧链合成路线综述 |
| 2.3.1 已有合成路线一 |
| 2.3.2 已有合成路线二 |
| 2.3.3 已有合成路线三 |
| 2.4 艾沙康唑侧链合成路线设计 |
| 第三章 艾沙康唑合成路线一 |
| 3.1 艾沙康唑合成路线一 |
| 3.2 艾沙康唑合成路线一实验结果和讨论 |
| 3.2.1 化合物A1的合成和讨论 |
| 3.2.2 化合物A2的合成和讨论 |
| 3.2.3 化合物A3的合成和讨论 |
| 3.2.4 化合物A4的合成与讨论 |
| 3.2.5 化合物A5的合成与讨论 |
| 3.2.6 化合物A6的合成与讨论 |
| 3.2.7 化合物A7的合成与讨论 |
| 3.2.8 化合物A8的合成与讨论 |
| 3.3 本章小结 |
| 第四章 艾沙康唑合成路线二 |
| 4.1 艾沙康唑合成路线二 |
| 4.2 艾沙康唑合成路线二实验结果与讨论 |
| 4.2.1 化合物B1的合成 |
| 4.2.2 化合物B2的合成 |
| 4.2.3 化合物B3的合成 |
| 4.2.4 艾沙康唑的合成探究 |
| 4.3 本章小结 |
| 第五章 艾沙康唑亲水侧链的合成 |
| 5.1 艾沙康唑亲水侧链的合成路线 |
| 5.2 艾沙康唑亲水侧链合成实验结果和讨论 |
| 5.2.1 化合物C1的合成 |
| 5.2.2 化合物C2的合成 |
| 5.2.3 化合物C3的合成 |
| 5.2.4 化合物C5的合成 |
| 5.3 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 第七章 实验部分 |
| 7.1 实验试剂和药品 |
| 7.2 实验仪器和设备 |
| 7.3 实验步骤 |
| 7.3.1 艾沙康唑路线一实验步骤 |
| 7.3.2 艾沙康唑路线二实验步骤 |
| 7.3.3 侧链合成实验步骤 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录一 实验仪器 |
| 附录二 实验试剂及材料 |
| 附录三 核磁图谱 |
| 附录四 质谱图 |
| 致谢 |
| 作者及导师简介 |
| 附件 |
（5）新型1,2,4-三氮唑类化合物的合成及抗菌活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 抗菌药物分类及其作用机制 |
| 1.2 抗真菌药物的研究进展 |
| 1.3 1,2,4-三唑类化合物的应用研究 |
| 1.4 选题背景及意义 |
| 第二章 1, 2,4-三唑化合物的设计与合成 |
| 2.1 实验仪器及试剂 |
| 2.2 目标化合物的设计 |
| 2.3 合成路线的选择与设计 |
| 2.4 目标化合物的合成 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 1,2, 4-三唑化合物的抗菌活性研究 |
| 3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 基于MOF的新型抗菌药物输送系统研究 |
| 4.1 实验方法 |
| 4.2 实验结果和讨论 |
| 4.3 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 论文总结 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间的研究成果 |
| 附录 |
（6）三唑类抗真菌药物风险信号的数据挖掘研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究工作的背景与意义 |
| 1.1.1 药品不良反应与药品不良事件的区别 |
| 1.1.2 药品不良事件研究的历史背景 |
| 1.1.3 国内外药品不良事件监测工作情况 |
| 1.1.4 药品风险信号的概念和内容 |
| 1.1.5 药品风险信号的研究方法 |
| 1.2 国内外药品风险信号数据挖掘文献研究 |
| 1.2.1 数据挖掘工作的早期探索 |
| 1.2.2 医疗大数据的数据挖掘阶段 |
| 1.2.3 数据挖掘未来发展方向 |
| 1.3 三唑类抗真菌药物的不良事件监测 |
| 1.3.1 三唑类抗真菌药物研究的基本情况 |
| 1.3.2 选择三唑类抗真菌药物作为研究对象的原因 |
| 1.4 三唑类抗真菌药物风险信号数据挖掘研究内容 |
| 1.4.1 三唑类抗真菌药物风险信号挖掘数据库建立与研究 |
| 1.4.2 三唑类抗真菌药物风险信号数据挖掘研究 |
| 1.4.3 三唑类抗真菌药物风险信号数据挖掘研究的技术路线图 |
| 第二章 三唑类抗真菌药物风险信号挖掘数据库建立与研究 |
| 2.1 三唑类抗真菌药物风险信号研究数据的来源与获取 |
| 2.1.1 三唑类抗真菌药物风险信号研究数据的来源 |
| 2.1.2 三唑类抗真菌药物风险信号研究数据的获取 |
| 2.2 三唑类抗真菌药物风险信号研究原始数据分析与提取 |
| 2.2.1 三唑类抗真菌药物风险信号研究原始数据条目分析 |
| 2.2.2 提取三唑类抗真菌药物风险信号研究原始数据中变量并备份 |
| 2.3 三唑类抗真菌药物风险信号研究数据的清洗 |
| 2.3.1 三唑类抗真菌药物风险信号研究数据中重复报告的处理 |
| 2.3.2 对三唑类抗真菌药物风险信号研究数据中核心变量缺失的处理 |
| 2.3.3 对三唑类抗真菌药物风险信号研究数据中缺失值处理 |
| 2.3.4 对三唑类抗真菌药物风险信号研究数据中异常值处理 |
| 2.3.5 研究数据中ISR编码不同但报告内容相同或相近数据处理 |
| 2.4 四种三唑类抗真菌药物的药名信息收集和处理 |
| 2.4.1 常用药名信息的处理方式 |
| 2.4.2 三唑类抗真菌药物的药名信息 |
| 2.4.3 三唑类抗真菌药物的药名信息处理 |
| 2.5 处理后的三唑类抗真菌药物风险信号研究数据集成 |
| 2.6 三唑类抗真菌药物风险信号研究数据库基本情况与检测 |
| 2.6.1 数据库中基本信息查询 |
| 2.6.2 查询三唑类抗真菌药物不良事件的基本信息 |
| 2.7 本章小结 |
| 第三章 三唑类抗真菌药物风险信号数据挖掘研究 |
| 3.1 三唑类抗真菌药物风险信号数据挖掘研究算法介绍和使用 |
| 3.1.1 二乘二列联表与卡方检验 |
| 3.1.2 报告比值比 |
| 3.2 四种三唑类抗真菌药物说明书不良事件信息汇总与研究 |
| 3.2.1 四种三唑类抗真菌药物说明书不良事件信息 |
| 3.2.2 四种三唑类抗真菌药物说明书不良事件风险信号研究 |
| 3.3 三唑类抗真菌药物的重要不良事件风险信号研究 |
| 3.3.1 重要不良事件定义 |
| 3.3.2 三唑类抗真菌药物重要不良事件风险信号数据挖掘结果 |
| 3.4 三唑类抗真菌药物特殊不良事件风险信号研究 |
| 3.4.1 特殊不良事件定义 |
| 3.4.2 三唑类抗真菌药物特殊不良事件风险信号数据挖掘结果 |
| 3.5 讨论 |
| 3.5.1 通过对4 种三唑类抗真菌药物说明书中的风险信号挖掘结果讨论 |
| 3.5.2 三唑类抗真菌药物重要不良事件风险信号研究结果讨论 |
| 3.5.3 三唑类抗真菌药物特殊不良风险信号研究结果讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 全文总结创新与展望 |
| 4.1 全文总结 |
| 4.2 本研究的创新 |
| 4.3 研究展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间取得的成果 |
（7）泊沙康唑重要中间体及其衍生物的合成（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 抗真菌药物概述 |
| 1.1.1 抗真菌药物的研究现状及发展方向 |
| 1.1.2 抗真菌药物的分类 |
| 1.1.2.1 按结构分类 |
| 1.1.2.2 按作用机理分类 |
| 1.2 泊沙康唑概述 |
| 1.2.1 泊沙康唑发展概述 |
| 1.2.2 泊沙康唑理化性质 |
| 1.2.3 泊沙康唑适应症及毒副作用 |
| 1.3 本文的研究目的和意义 |
| 第二章 泊沙康唑重要中间体的合成 |
| 2.1 实验主要仪器和试剂 |
| 2.1.1 实验主要仪器 |
| 2.1.2 实验主要试剂 |
| 2.2 泊沙康唑重要中间体的合成 |
| 2.2.1 N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯胺的合成 |
| 2.2.2 N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺的合成 |
| 2.2.3 1 -(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的合成 |
| 2.2.4 1 -(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪的合成 |
| 2.3 结构分析 |
| 2.3.1 N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯胺图谱解析 |
| 2.3.2 N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺图谱解析 |
| 2.3.3 1 -(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪图谱解析 |
| 2.3.4 1 -(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪图谱解析 |
| 2.4 反应历程探讨 |
| 2.4.1 N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯胺的反应机理 |
| 2.4.2 N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺的反应机理 |
| 2.4.3 1 -(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的反应机理 |
| 2.4.4 1 -(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪的反应机理 |
| 2.5 合成工艺优化研究 |
| 2.5.1 N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯胺的合成工艺优化研究 |
| 2.5.1.1 反应时间对目标产物收率的影响研究 |
| 2.5.1.2 反应温度对目标产物收率的影响研究 |
| 2.5.1.3 物料配比对目标产物收率的影响研究 |
| 2.5.2 1 -(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的合成工艺优化研究 |
| 2.5.2.1 反应时间对目标产物收率的影响研究 |
| 2.5.2.2 反应温度对目标产物收率的影响研究 |
| 2.5.2.3 物料配比对目标产物收率的影响研究 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 泊沙康唑类衍生物的合成 |
| 3.1 泊沙康唑氨基脲类衍生物的合成 |
| 3.1.1 泊沙康唑氨基脲类衍生物的合成路线及实验方法 |
| 3.1.2 泊沙康唑氨基脲类衍生物结构分析 |
| 3.1.3 反应历程探讨 |
| 3.2 泊沙康唑酰胺类衍生物的合成 |
| 3.2.1 泊沙康唑酰胺类衍生物的合成路线及实验方法 |
| 3.2.2 泊沙康唑酰胺类衍生物结构分析 |
| 3.2.3 反应历程探讨 |
| 3.3 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
（8）注射用艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 背景介绍 |
| 1.2 艾沙康唑鎓硫酸盐概述 |
| 1.2.1 药品名称及结构 |
| 1.2.2 艾沙康唑鎓硫酸盐的理化性质 |
| 1.2.3 药理作用 |
| 1.2.4 体外活性 |
| 1.2.5 药代动力学 |
| 1.2.6 药物相互作用 |
| 1.2.7 临床研究及应用 |
| 1.2.8 不良反应 |
| 1.3 冷冻干燥技术简介 |
| 1.3.1 冷冻干燥法 |
| 1.3.2 冻干曲线 |
| 1.3.3 共晶点的测法 |
| 1.3.4 冷冻干燥特点 |
| 1.4 国内外相关制剂专利检索 |
| 1.5 本论文的研究目的和意义 |
| 1.6 创新性及研究内容 |
| 第2章 艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂处方及工艺开发 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 仪器与材料 |
| 2.2.1 仪器 |
| 2.2.2 材料 |
| 2.3 处方组成研究 |
| 2.3.1 剂量选择及依据 |
| 2.3.2 处方组成 |
| 2.4 处方开发过程 |
| 2.4.1 原研制剂检测 |
| 2.4.2 赋形剂种类筛选 |
| 2.4.3 甘露醇用量筛选 |
| 2.4.4 药物的pH限度筛选 |
| 2.4.5 乙二胺四乙酸二钠筛选 |
| 2.4.6 原辅料相容性 |
| 2.4.7 活性炭吸附实验 |
| 2.4.8 最终处方及物料厂家确定 |
| 2.4.9 讨论 |
| 2.5 艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂工艺开发 |
| 2.5.1 关键工艺优化 |
| 2.5.2 冻干曲线摸索 |
| 2.5.3 生产工艺验证 |
| 2.5.4 生产工艺研究总结 |
| 2.5.5 讨论 |
| 2.6 本章小结 |
| 第3章 艾沙康唑鎓硫酸盐分析方法的建立 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 仪器及材料 |
| 3.2.1 仪器 |
| 3.2.2 材料 |
| 3.3 分析方法 |
| 3.3.1 高效液相色谱(HPLC)方法学研究 |
| 3.3.2 有关物质专属性研究 |
| 3.3.3 检查方法 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针质量及稳定性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 检查 |
| 4.2.1 性状 |
| 4.2.2 水分 |
| 4.2.3 复溶 |
| 4.2.4 澄清度检查 |
| 4.2.5 酸度检查 |
| 4.2.6 细菌内毒素检查 |
| 4.2.7 无菌检查 |
| 4.3 艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针稳定性研究 |
| 4.3.1 影响因素考察 |
| 4.3.2 加速考察 |
| 4.3.3 长期考察 |
| 4.3.4 使用中稳定性 |
| 4.4 包材名称及来源 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表的学术论文及研究成果 |
| 致谢 |
（9）三唑类抗真菌药物中间体（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-甲基-[（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基]环氧乙烷合成方法（论文提纲范文）
| 1 前言 |
| 2 合成方法 |
| 2.1 合成方法一 |
| 2.2 合成方法二 |
| 2.3 合成方法三 |
| 2.4 合成方法四 |
| 2.5 合成方法五 |
| 3 几种合成方法的优缺点分析 |
（10）3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）丁-2-酮肟醚和腙衍生物的合成与抑菌活性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 甾醇 14Α-去甲基化酶(CYP51)的研究进展 |
| 1.1.1 催化作用机理 |
| 1.1.2 CYP51的结构与功能 |
| 1.1.3 CPY51抑制剂 |
| 1.2 三唑类农用杀菌剂的研究进展 |
| 1.2.1 三唑类杀菌剂 |
| 1.2.2 三唑类杀菌剂的构效关系 |
| 1.2.3 三唑类杀菌剂的结构改造 |
| 1.3 计算机辅助药物设计 |
| 1.4 课题的选择和研究内容 |
| 1.4.1 课题的选择 |
| 1.4.2 研究内容 |
| 第2章 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟醚的合成与抑菌活性 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂与仪器 |
| 2.2.2 3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮的合成 |
| 2.2.3 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟(E)的合成 |
| 2.2.4 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟烷基醚的合成 |
| 2.2.5 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟苄基醚的合成 |
| 2.2.6 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟烯(炔)丙基醚的合成 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 合成路线的选择 |
| 2.3.2 醚化反应 |
| 2.3.3 结构表征 |
| 2.4 抑菌活性 |
| 2.4.1 试验材料 |
| 2.4.2 试验方法 |
| 2.4.3 调查方法和活性评价 |
| 2.4.4 抑菌活性评价 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 N’-取代2[1-(1,2,4-三唑1基)丁基2亚甲胺氧基]乙酰肼的合成与抑菌活性 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与仪器 |
| 3.2.2 (Z)2[3,3-二甲基1(1,2,4-三唑1基)丁基2亚甲胺氧基]乙酰肼（G）的合成 |
| 3.2.3 N’-取代2[(Z)1(1,2,4-三唑1基)丁基2亚甲胺氧基]乙酰肼(B)的合成 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 合成路线 |
| 3.3.2 醚化反应 |
| 3.3.3 缩合反应 |
| 3.3.4 结构表征 |
| 3.4 抑菌活性 |
| 3.4.1 抑菌活性初筛 |
| 3.4.2 结构优化与抑菌活性复筛 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 (Z)-3,3-二甲基1(1H-1,2,4-三唑1基)丁2酮肟-(5-苯基-1,3,4-恶二唑2基)甲基醚的合成与抑菌活性 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂与仪器 |
| 4.2.2 (Z)-3,3-二甲基1(1,2,4-三氮唑1基)丁2酮肟-(5-取代苯基-1,3,4-恶二唑2基)甲基醚（C）的合成 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 合成路线的选择 |
| 4.3.2 环合反应 |
| 4.3.3 结构表征 |
| 4.4 抑菌活性 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 4-叔丁基2(2-苄亚肼基)5(1,2,4-三唑1基)噻唑的合成与抑菌活性 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 试剂与仪器 |
| 5.2.2 3,3-二甲基1(1,2,4-三唑1基)1溴2丁酮（J）的合成 |
| 5.2.3 取代苄亚肼基硫代酰胺的合成 |
| 5.2.4 4-叔丁基2(2-苄亚肼基)5(1,2,4-三唑1基)噻唑（D）的合成 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 溴化反应 |
| 5.3.2 溴化反应工艺优化 |
| 5.3.3 环化反应 |
| 5.3.4 中和反应 |
| 5.3.5“一锅法”合成工艺 |
| 5.3.6 结构表征 |
| 5.4 抑菌活性 |
| 5.4.1 离体抑菌活性测试 |
| 5.4.2 抑菌活性评价 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 CYP51抑制剂药效团模型的构建及应用 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 药效团模型实验 |
| 6.2.1 计算工具 |
| 6.2.2 实验方法与步骤 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 基于水稻纹枯病菌的CYP51抑制剂构建药效团模型及应用 |
| 6.3.2 基于水稻稻瘟病菌的CYP51抑制剂构建药效团模型及应用 |
| 6.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录A：攻读博士期间发表的相关论文与授权专利 |
| 附录B：目标化合物一览表 |
| 附录C：部分化合物谱图 |
| 致谢 |
四、三唑类抗真菌新药Ravuconazole（论文参考文献）
- [1]艾氟康唑关键中间体合成及结晶工艺研究[D]. 朱臣析. 济南大学, 2021
- [2]新型抗真菌化合物的设计合成及其活性评价[D]. 丁子超. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [3]耳念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性评价及耐药机制的初步探讨[D]. 董嘉琤. 北京协和医学院, 2021
- [4]艾沙康唑硫酸酯的合成研究[D]. 李雪健. 北京化工大学, 2020(02)
- [5]新型1,2,4-三氮唑类化合物的合成及抗菌活性研究[D]. 焦淑琳. 东南大学, 2020(01)
- [6]三唑类抗真菌药物风险信号的数据挖掘研究[D]. 周杨林. 电子科技大学, 2020(07)
- [7]泊沙康唑重要中间体及其衍生物的合成[D]. 王广华. 长安大学, 2019(01)
- [8]注射用艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂的研究[D]. 李海玲. 南京师范大学, 2017(01)
- [9]三唑类抗真菌药物中间体（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-甲基-[（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基]环氧乙烷合成方法[J]. 朱俊,王巍. 精细化工中间体, 2016(06)
- [10]3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）丁-2-酮肟醚和腙衍生物的合成与抑菌活性[D]. 叶姣. 湖南大学, 2015(02)